À peine installés au Royaume Champignon, un mystérieux appel à l'aide va pousser Mario et Luigi à reprendre du service et plonger dans les zones d’ombre du passé de la princesse Peach. Une mission qui va propulser nos héros et leur nouvelle constellation d’amis, très loin de chez eux, à travers un périple intergalactique, à la découverte de nouveaux mondes où se forgeront des alliances pour le moins inattendues.